热门:《药品管理法》和《药品注册管理办法》对药品注册的重要修订

本篇文章3156字，读完约8分钟

陆学忠上海市锦天城律师事务所合伙人 ； luxuezhong@allbrightlaw雷 ； 宇上海市锦天城律师事务所律 ；  ； 师 ； leiyu@allbrightlaw年8月26日，第十三届全国人民代表大会常务委员会将新版《药品管理法》(为了表示区分，以下将新版的《药品管理法》称为新《药品管理法》，将新版的《药品管理法》称为旧《药品管理法》。 新《药品管理法》大幅度修改了药品的开发、注册发售、生产、监督管理等，从年12月1日开始正式生效。 年3月30日，国家市场监督管理总局发布了新版的“药品注册管理方法”(以下，年版的“药品注册管理方法”称为新“注册方法”，2005年版的“药品注册管理方法”称为旧“注册方法”)。 新的“登记方法”将进一步细分药品登记流程，预计从年7月1日开始实施。 考虑到新的《登记方法》生效后对药品登记有重大影响，本文结合新的旧版《药品管理法》和新的旧版《登记方法》的相关规定，整理了药品登记过程(包括非临床研究、临床试验及药品登记)的重大修订重点 一、 ； 非临床研究的重要修订1， ； 完全的非临床研究监督管理大体上有关药物开发的监督管理大致按照旧的《药品管理法》的规定，药物非临床安全性评价研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。 实际上，药物的开发是一个逐步推进的过程，在药物的开发过程中药品的人体安全性、比较有效性等逐步暴露出来。 其中，在药物非临床研究中，药物非临床安全性评价一般在临床前开始。 但是，随着临床试验的推进，临床试验过程中也有可能委托研究机构开展非临床研究的安全性评价。 根据《药物非临床研究质量管理规范》的规定，委托研究机构进行非临床安全性评价的机构或个体对非临床研究相关资料负责，确认可以对研究机构遵守相关规范的要求，确保相关研究按照规范的要求实施 根据上述规定，新的《药品管理法》只是从全周期监督管理的角度完善了药物研发监督管理要求的表现，强调“从事药品研发活动”应遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范 另外，关于非临床研究，新的《药品管理法》必须进一步确定开展药物非临床研究，符合国家有关规定，有适合研究项目的人员、场所、设备、仪器和管理制度，不要保证有关数据、资料和样品的真实性 应该观察的是，与旧《药品管理法》相比，新《药品管理法》全面推进了药品上市许可持有人制度。 其中，在药品上市许可持有人的责任范围内，新的《药品管理法》应当确定规定，药品上市许可持有人应当依照本法的规定，对药品的非临床研究等负责。 2、 ； 未按要求开展非临床研究未按要求开展非临床研究的，根据旧《药品管理法》的规定，药物非临床安全性评价研究机构未按规定实施药物非临床研究质量管理规范的，给予警告，限期纠正 逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处5千元以上2万元以下罚款。 另一方面，新的《药品管理法》提高了未按要求开展非临床研究的处罚力度:药物非临床安全性评价研究机构等不遵守药物非临床研究质量管理规范的，责令限期纠正，给予警告。 逾期不修改的，处十万元以上五十万元以下罚款。 情节严重的，处50万元以上200万元以下罚款，药物非临床安全性评价研究机构等不得在5年内开展药物非临床安全性评价研究，对法定代表人、主要负责人、直接责任的主管人员和其他负责人，在发生违法行为期间由本公司 二、 ； 临床试验的重要修订1， ； 临床试验默许制替代批准许可制根据旧《药品管理法》，临床试验必须经药品监督管理部门批准后进行。 根据旧《药品管理法》的规定，开发新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实提交研究开发方法、质量指标、药理及毒性试验结果等相关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，再临床 用上述批准许可制代替临床试验默许制是新《药品管理法》和新《登记方法》的重要修订复印件。 实际上，在新的《药品管理法》之前，药品监督管理部门已经于年7月27日发布了《关于调整国家药品监督管理局药物临床试验审查审查审查审查程序的公告(年第50号)》，公告规定在中国申报药物临床试验，受理和缴费 新的《药品管理法》和新的《登记方法》在吸收了这一规定的基础上，在立法层面正式建立和推进临床试验的默契制度。 在新的《药品管理法》和新的《登记方法》的规定下，开展药物临床试验，按照国务院药品监督管理部门的规定，如实提交研究开发方法、质量指标、药理及毒性试验结果等相关数据、资料和样品，国务院药品监督管理 国务院药品监督管理部门决定自受理临床试验申请之日起60个职工日内是否同意，必须通知临床试验申请人，逾期未通知的，视为同意。 值得观察的是，即使是临床试验默许制，也需要遵守药物临床试验质量管理规范等相关规定。 根据我们从国家药品监督管理局药品评审中心获悉的相关情况，国家药品监督管理局药品评审中心开设的“临床试验暗示许可”公告栏已经有1,900多个记录 临床试验默许制度的实施在一定程度上打破了现有药物临床试验限速的瓶颈，比较有效地加快了临床试验的进行。 2、 ； 临床试验机构备案制替代认证制根据旧《药品管理法》的规定，临床试验需要通过经认证的临床试验机构进行，临床试验机构的认证要求应参考药品监督管理部门2004年颁发的《药物临床试验机构资格认定方法(试行)》 新的《药品管理法》将临床试验机构的认证制度变更为备案制度。 根据新《药品管理法》第十九条的规定，开展药物临床试验，必须在具备相应条件的临床试验机构进行。 药物临床试验机构实行备案管理，具体办法由国务院药品监督管理部门、国务院卫生健康主管部门共同制定 我们观察到，国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会于年11月29日联合发布了《药物临床试验机构管理规定》，该规定要求药物临床试验机构满足相关条件，执行备案管理。 只开展与药物临床试验相关的生物样品等分解机构，不需要备案。 本规定的实施取代了2004年发表的《药物临床试验机构资格认定方法(试行)》。 3、 ； 确定临床试验期间不合格情况的解决规则，对于发现临床试验中有违反规定或者没有按照临床试验方案执行的情况时的应对措施，旧的“登记方法”只有很少的规定。 例如，根据旧《登记方法》的规定，申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行时，应该督促纠正。 情节严重的，可以要求暂停或终止临床试验，并将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市的药品监督管理部门。 新的“注册方法”对解决临床试验期间出现的不符合(例如，可疑、意外严重不良事件的发生和其他潜在的严重安全性风险新闻、药物临床试验方案的变更、安全性问题的发现、其他风险等问题)有很大的 例如，新的《登记方法》规定，如果发现药物临床试验期间存在安全性问题或其他风险，申请人必须尽快调整临床试验方案，暂停或中止临床试验，并向药品审查中心报告。 如果没有根据这个要求尽快调整临床试验方案，或者暂时停止或者结束临床试验，或者没有向国家药品监督管理局报告的话，药品监督管理部门按照新的《药品管理法》的规定在期限内责令改正、警告和罚款等行政处罚。 4、 ； 新的免除药物临床试验的状况新的“登记方法”新的免除药物临床试验可能的状况:仿制药、符合药品管理的体外诊断试剂及其他条件的状况，根据申请人的判断，被判断为不需要或不能开展药物临床试验，免除药物的临床 免除药物临床试验的技术指导大体上有相关具体要求，由药品审查评价中心制定公布 三、 ； 新药注册的重要修订1， ； 全面推进药品上市许可持证人制度经过几年的试点、宣传，新《药品管理法》第三章全面引进药品上市许可持证人制度，确定药品上市许可持证人的责任范围。 根据新的《药品管理法》的规定，药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后的研究、副作用的监测以及报告和解决等负责。 从事其他药品研究开发、生产、经营、储存、运输、采用等活动的机构和个体依法承担相应的责任。 药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责 新的《登记方法》根据新的《药品管理法》的相关规定，在第三章《药品上市登记》第二节增设《药品上市许可》一章，进一步详细规定申请人申请成为药品上市许可持有人的程序和要求。 例如，关于药品上市许可持有人可以选择的药品上市许可路径，新的“注册方法”规定了三种情况:一是完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，明确质量标准，在商业规模生产技术验证后 二是申请人判断不需要或不能开展药物临床试验，在满足豁免药物临床试验条件的情况下，申请人可以直接提出药品上市许可申请的途径。 三是非处方药可以直接提出上市许可申请的路径。 应该观察的是，对于未处方的药物(是国务院药品监督管理部门发布的，不需要医生和助理医生的处方，是指客户可以自行评价、购买、采用的药品)，并非所有的处方药都可以直接提交上市许可申请，新 (二)国家药品监督管理局明确的非处方药改变剂型或规格，但不改变适应症(或功能主治医生)、剂量及给药途径的药品。 (三)采用国家药品监督管理局明确的非处方药活性成分组成的新复合制剂。 (四)直接申报其他未处方药物上市许可的 另外，对非处方药的具体登记要求(如是否需要补充审查、批准等)和程序的比较尚未在新的“登记方法”中确定，监督管理部门需要对其进行补充证明。 2、 ； 新的相关审评批准制度相关审评批准制度首先比较化学原料药、相关辅助材料、直接接触药品的包装材料、容器(简称“原辅包”)等，不是对原辅包单独申请审评批准，而是在药品制剂申请人提交申请时使用药物 实际上，药品监督管理部门迄今为止已经开始优化原辅包的审评批准流程。 年11月23日，国家食品药品监督管理总局发布了《国家食品药品监督管理总局关于批准原料药、药用辅料和药包材料审查评价的公告》，规定取消药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器的审查批准，包括原料药、药用辅料和药包 年7月15日，国家药品监督管理局发布了《关于批准和监督药品相关审查评价的公告》，进一步确定了对原辅包的相关审查制度。 新《药品管理法》和新《登记方法》根据上述规定，正式确立了在立法层面比较原辅包的相关批准制度。 根据新的《药品管理法》和新的《登记方法》的规定，药品制剂申请人可以提出药品登记申请，选择直接登记的原辅包。 药品审查中心在审查药品制剂登记申请时，对药品制剂选择的原辅包进行相关审查。 相关审查评价未批准的，原辅包的注册状态不变，相关药品制剂的申请不批准。 应该观察的是，与国内已经上市的用于模仿药品的化学原料药的审查评价制度相比，新的《药品管理法》保存了《更完整的药品相关审查评价和监督管理相关公告》的相关规定，即模仿了国内已经上市的药品 换言之，对于这种化学原料药，可以与其他原辅包一样根据相关批准的要求提出申请，也可以对这种原料药单独提出审查评价批准的申请。 3、 ； 加快新药品上市登记进程新的《登记方法》以新的《药品管理法》结合我国医药产业的快速发展和临床治疗的诉求实绩，借鉴国际经验，增设加快药品上市登记进程的篇章，突破性治疗药物、有条件批准 (1) ； 突破性治疗药物计划的新“注册方法”用于预防在药物临床试验期间严重威胁生命或严重影响生存质量的疾病，而且没有比较有效的防治手段或与现有的治疗手段相比较为明显 批准后，申请人可以在药物临床试验的重要阶段向药品审查中心提出信息表达交流申请，药品审查中心可以安排评委进行信息表达交流。 申请人可以向药品审查中心提交阶段性的研究资料，药品审查中心可以根据现有的研究资料，对下一个研究方案提出意见或建议，并反馈给申请人。 (2) ； 根据条件批准程序的新《登记方法》的规定，符合以下情况的药品包括: (1)治疗严重危害生命且没有比较有效的治疗手段的疾病的药品、药物临床试验已经证实了数据的疗效，能够预测其临床价值的情况 药物临床试验已经数据显示出治疗效果，能预测其临床价值时(3)为应对重大突发公共卫生事件而认定紧迫疫苗或国家卫生健康委员会紧迫的其他疫苗，认为比风险大时 新的《登记方法》进一步规定，接受审查评价，满足有条件批准要求时，药品登记证书上写明有条件批准药品登记证书的比较有效期、上市后仍需继续完成的研究工作及完成期限等相关事项。 关于有条件批准药品，持有人逾期未按要求完成研究或者不能说明其利益大于风险的，国家药品监督管理局应当依法解决。 直到注销药品注册证明书。 (3) ； 根据审评批准程序的新《登记方法》的规定，可以申请: (1)与具有以下明显临床价值的药品相比，申请应用临床紧急需要的不足药品、预防重大传染病和罕见疾病等疾病的创新药和改进型新药。 (二)符合儿童生理特点的儿童用药品新品种、剂型和规格(三)预防、控制疾病所需的疫苗和创新疫苗(四)纳入划时代治疗药物方案的药品(五)符合条件批准的药品(六)国家药品监督管理局其他 作为政策支持，新的《登记方法》对纳入优先审评批准程序的药品上市许可申请给予药品监督管理部门缩短审查期限等优惠政策: (1)药品上市许可申请的审查期限为130天。 (二)在临床紧迫的国外，国内未上市的罕见病药品已经上市，审评期为七十天。 (三)需要检查、检查和批准药品通用名称的，优先安排。 (四)经信息表达交流确认后，可以补充提交技术资料 (4) ； 特别审查程序的新《登记方法》规定，在突发公共卫生事件威胁发生时及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需的防治药物执行特别审查。 4、 ； 关于新上市后的研究要求药品上市后的研究，新《药品管理法》的规定，药品上市许可持有人必须建立年报制度，每年按规定向药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后的研究、风险管理等情况。 新的“登记方法”对所有者上市后的研究提出了进一步的要求。 例如，持有者必须亲自开展药品上市后的研究，进一步证实药品的安全性、比较有效性和质量控制性，加强上市药品的持续管理。 根据新的《药品管理法》的规定，没有按照要求开展上市后的研究或者上市后的评价的，有可能被责令限期改正、警告或者罚款等行政处罚。 5、 ； 新药品上市后变更的规定基于药品的安全性、比较有效性和质量控制性等因素，新的《药品管理法》将变更的几个事项分为批准类的变更、备案类的变更和报告类的变更。 根据新的《登记方法》的进一步规定，药品生产过程中的重大变更、持有人转让药品上市许可等几个事项是批准类的变更，持有人必须用补充申请方法申报，批准后实施。 药品生产过程中的中等变更、药品包装标签复印件变更等几个事项是备案类变更，所有者在变更实施前必须向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。 另一方面，药品生产中的微小变更等是报告类的变更时，持有人必须在年度报告书中报告并证明。 关于新《登记方法》上述规定中的重大变更、中度变更和微小变更，目前的监督管理部门还没有得到确定的证明。 参考国家药品监督管理局药品审查中心于年11月8日发表的《已上市化学药品药学变更研究技术指导大纲》(征求意见稿)的规定，“重大变更”是对药品安全性、比较有效性或质量管理性产生重大潜在不利影响的变更，如合成规则 所谓"中等变更"，是对药品安全性、比较有效性或质量管理性带来中等程度潜在不利影响的变更，例如，在最终步骤的化学反应前的工艺步骤中，生产条件、生产工艺参数等的变更、开始材料的来源或合成路线发生了变化 “微小变更”是对药品的安全性、比较有效性或质量管理性产生微小潜在不利影响的变更，例如，增加生产中的重要步骤、重要的工艺参数和工艺控制，加强工艺控制，原料药的生产过程 没有按照规定申报或者报告药品生产中的变更的，药品监督管理部门根据新的《药品管理法》的规定责令限期改正，给予警告，有可能给予10万元以上50万元以下罚款的行政处罚。 四、 ； 总结新《药品管理法》和新《登记方法》在吸收传统实践验证的可行制度的基础上，正式确立和确定了相关制度和监督管理要求，整体上对药品登记流程起着优化的作用。 但是，新旧方法的联系、新方法项目下的辅助规范文件和技术指导资料的公布，以及药品监督管理部门的实际审查、执法尺度等问题还需要药品监督管理部门进行进一步的解释和证明。