热门:《自然》重磅：这一次，衰老时钟终于被安全回拨了

本篇文章3670字，读完约9分钟

原创特异点饼特异点网收录在话题#老化，啊老化15个

今天，哈佛医学院david sinclair团队以封面报道形式向顶级期刊自然发表的研究成果[1]改写了两项历史记录。

第一次介绍可以安全地重新编程到更年轻的状态。

第一次成功逆转了青光眼引起的视力损失。

研究人员认为这一发现有望促进各种器官的组织修复，扭转人类老化和年龄相关疾病。

防止老化的新时代可能会开始。

论文的第一位作者是吕垣澄博士，通信作者是全球抗衰老研究的领袖david sinclair，哈佛医学院的何志刚、bruce r. ksander和meredith s. gregory-ksander共同指导了本研究。

▲本期《自然》的封面

老化是组织功能障碍和死亡的退行性过程。

近年来，表观遗传学的变化被认为是机体老化的重要原因之一。 那是因为基因的表达模式被破坏，促进组织的功能和再生能力下降[ 2，3 ]。 。

dna甲基化模式的经时变化甚至被认为是生物体“老化表”的基础[4]。 但是老化的个人保存了恢复年轻状态所需的路径吗？ 如果保存了，这能安全地改善组织的功能吗？ 这两个问题，现在缺乏明确的认识。

为了说明以上两个问题，山中因子( oct4、sox2、klf4、myc )是不能迂回的工具。

细胞研究发现，科学家可以将山中因子异位表达培养的体细胞重新编程为多能干细胞[5]，这种做法也可以消除细胞身份，复位dna甲基化年龄[ 4，6 ]。

但是，山中因子的抗衰老能力，不是逆转衰老，而是直接把细胞“放回母亲的胎内”，让细胞忘记自己是谁。 这显然不是人类想要的。

更令人担心的是，山中因子的这种超能力诱发畸胎瘤[7-9]，甚至几天内实验动物就会死亡[10]。

这样，为了研究逆转老化的问题，我们认为有必要改变山中因子。

▲ david sinclair (图源: sinclair lab )

sinclair团队在迄今为止的研究中观察到，myc这个癌基因的表达与小鼠寿命的缩短有关[11]，并且表明没有该细胞的重新编程也可以同样启动[11]。

所以，从山中因子中去除myc，只保存oct4、sox2、klf4即可。 sinclair团队将这个新组合称为osk。 初步分析表明，osk表达5天后mrna光谱年轻化，最重要的是细胞的原始身份还存在，也没有出现促进癌症的迹象。

为了进一步验证osk的安全性，研究者建立了表达系统，在小鼠体内连续10-18个月诱导osk表达，但没有注意到肿瘤发生率的增加和对整体健康的负面影响。

所以，是时候寻找组织和器官，验证osk促进再生和逆转老化的效果了。

接受osk治疗的小鼠视网膜(图源: hms.harvard.edu/吕垣澄)

鉴于中枢神经系统是哺乳动物最先失去再生可能性的系统之一，sinclair团队的研究者选择了视网膜神经节细胞( rgcs )。

中枢神经系统的视网膜神经节细胞将轴突投影到远离视网膜的地方，形成视神经。 视神经损伤后，胚胎和新生儿早期视网膜神经节细胞可以再生轴突。 但是视网膜神经节细胞的这种能力在出生后几天就会丧失。

目前科学家找到了使成熟的视网膜神经节细胞恢复到有限再生能力的方法，但目前还没有完全恢复受损的视神经或恢复视力的方法[13]。 。

为了验证osk能否使视网膜神经节细胞恢复原来的再生能力，sinclair团队在视神经粉碎性损伤模型中诱导了osk的表达。

研究表明，osk的表达引起视网膜神经节细胞的再生和长距离轴突伸展。 另外视网膜神经节细胞的身份没有改变，也没有发现视网膜肿瘤等不良影响的发生。

▲接受治疗后小鼠恢复情况的示意图

为了排除年轻小鼠视网膜神经节细胞残余自然再生能力对研究结果的干扰，sinclair小组成员还在老年小鼠进行了同样的研究。 在12个月的高龄小鼠中，osk治疗使视网膜神经节细胞的生存率加倍，效果与1个月和3个月的小鼠注意到的结果相似。

轴突再生在高龄小鼠中稍弱，但将治疗延长3周后，高龄小鼠体内还形成了结实的轴突。 研究者认为这些数据表明老化不会严重损害osk转录因子诱导轴突再生的能力。

关于背后的机理，osk确实逆转了损伤引起的全球dna甲基化的变化。 如果抑制细胞的脱甲基化能力，osk的效果就会消失。

sinclair团队注意到即使在人神经元中，osk表达也能促进轴突再生。 这样，osk重新编程神经元促进轴突再生的能力对小鼠和人类来说是保守的。

▲吕垣澄(图源: sinclair lab )

下一个问题非常重要。 osk的上述表现能恢复小鼠的视力吗？

为了回答这个问题，sinclair团队成员使用了青光眼和自然老化引起的视力下降两种模型。

如果osk能解决上述两大课题，就证明osk是真的。

研究结果使研究者高兴。

在青光眼模型中，与治疗前相比，osk治疗后的小鼠视力显着提高:视运动反应测定中，因眼压增加而失去的视力恢复了一半。 对于视网膜神经节细胞的轴突，也在接受osk治疗后恢复到非青光眼小鼠的水平。

据说这是第一次逆转青光眼的视力障碍。

接受osk治疗的老年小鼠轴突再生(图源: hms.harvard.edu/吕垣澄)

在自然老化引起的视力下降模型中。 osk恢复了12月龄小鼠的视力下降，但18月龄小鼠的视力没有恢复，认为有可能与年龄相关的角膜不透明性增加。

这样，我们认为osk不仅使视网膜神经节细胞恢复年轻时的再生能力，而且这种变化确实有助于组织功能的恢复。 这为今后的治疗铺平了道路。

总结起来，基于以上研究成果，研究者认为安全地逆转许多复杂组织的年龄，恢复其功能是可能的。 如果将来越来越多的组织器官能够复制这个结果，与很多年龄相关的疾病可能会有新的治疗方法。

参考文献:

[1].nature/articles/s 41586-020-2975-4

[2].sinclair d a，mills k，Guare NTel.Acceleratedagingandnucleolarfragmentationinyeastsgs1Mutants [ j ].Suar Entel.Acceleratedagis

[3].imai s，kitanoh.heterochromatinislandsandtheirdynamicreorganization:ahypothesisforthreedistinctivefeature

[4].horvaths.dnamethylationageofhumantissuesandcelltypes [ j ].genome biology，14(10): 3156。

[5].takahashi k，yamana kas.inductionofpluripotentstemcellsfrommouseembryonicandadultfibroblastculturesbydefinedfined

[6].petkovich d a，podolskiy d i，lobanov a v，ET AL AL.usingdnamethylation Profilingtoevaluatebiologicalageandlonges

[7].ohnishi k，semi k，yamamoto t，et al.prematureterminationofreprogramminginvivoleadstocancerdevelopmentthrement

[8].abad m，mosteiro l，pantoja c，ET AL.ReProgramminginvivoProducesteratomasandiPSCelswithtotiPotencyfeature

SeníSe，mosteiro l，wilkening s，ET AL.AAV vector-MediatedinvivoreProgrammingintoPluriPotency [ j ]

[10].ocampo a，reddy p，martinez-redondo p，et al.invivoameliorationofage-associatedhallmarksbypartial

[11].hofmann j w，zhao x，de cecco m，ET AL.ReducedeXPressionofmycincreaseslongevityandenhanceshealthspan [ j ]

[12].rand t a，sutou k，tanabe k，et al.mycreleasesearlyreprogrammedhumancellsfromproliferationpauseviaretinobs

ROS KA b，Sahel JA.restoring vision [ j ].nature，557(7705): 359。

文作者| biotalker

阅读原文。