热门:《自然》重磅：科学家揭秘罕见艾滋病“精英控制者”的秘密

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原始奇点饼奇点网来自专辑艾滋病研究的进展

今天，改写艾滋病治疗史的研究刊登在《顶级期刊》[1]上。

麻省理工大学免疫学家yu xu教授领导的研究小组深入研究了不到0.5%的hiv-1感染者、不接受抗逆转录病毒治疗( art )而继续控制病毒复制的“精英控制器”。

她们发现，与需要长时间接受art治疗的感染者相比，精英控制者体内的完全hiv-1序列被“封印”在“基因沙漠”等不利于hiv-1转录复制的位置。 这意味着hiv-1病毒库的质量，不是一个数量，而是功能上治愈hiv-1感染的重要区别特征。

更令人兴奋的是，在一位精英控制者中，虽然yu教授团队分解了15亿个以上的外周血单核细胞( pbmcs )，但没能检测出完美的前病毒序列。

yu教授认为，这一发现极少有可能自己发生以前只在异体造血干细胞移植后注意到的hiv-1感染的清除性治愈。

▲论文首页截图

hiv-1是1981年在中美洲发现的，最先攻击人体的辅助T淋巴细胞( cd4+ t )，是引起人类免疫系统缺陷的病毒。 hiv-1的厉害之处在于，在感染细胞的基因组中插入自己的遗传新闻，变成“前病毒”，构建病毒存储库，通过克隆增殖长时间存在于人体中。

艾滋病出现当初是不治之症，但经过近30年的研究和药物开发，艾滋病成为了可以预防的慢性疾病。 对hiv-1感染者来说，只要多次长时间接受art治疗，就能抑制到无法检测体内病毒量的水平。

另外，近年来，由于ccr5Δ32基因缺陷型异体造血干细胞移植和基因技术的出现，给了hiv-1感染者新的“功能治愈”选择。

▲通讯作者玉墟教授

但是，在一些hiv-1感染者中，有非常特殊的群体无需接受art治疗就可以降低到无法检测体内病毒复制的水平，很多人可以持续几年甚至几十年的自我控制。 遗憾的是，该组仅占艾滋病毒感染者组的不到0.5%。 如上所述，他们被称为“精英控制器”。

“精英控制器”近年来备受瞩目，但由于可能隐藏着hiv-1感染的自然治愈做法[2]，这也是其他99.5%感染者的新希望。

实际上，以往的研究中，hiv-1精英控制者与hla-i基因部位的特定变异[3]、杀死病毒感染细胞的免疫能力[4]等相关联。

以前的研究发现精英控制者体内存在小型的、有复制能力的前病毒库[ 5，6 ]，但我们对这个特殊群体的理解依然很少。

▲论文一作江成阳

为了进一步探究精英控制器的特征，yu教授团队招募了64名精英控制器，血浆中未检测出hiv-1病毒的中位年数为9年(范围为1-24年)。 为了比较，还招募了hiv-1感染者的参考队列，接受art治疗的中位年数为9年(范围为219年)。

之后，yu教授团队采用全长个人前病毒测序( flip-seq)[7]，利用商业化的核酸检测方法，以单一基因组分辨率描绘了两个队列前病毒库的景观。

总结表明，通过flip-seq分解，对于art治疗者，精英控制者的前病毒扩增产物(完善和缺陷)的中位数明显下降。 在精英控制者中，基因组健全，不含明确致死序列缺陷的近全长前病毒序列的频率也显着下降。

▲两个队列的pbmcs病毒序列水平比较

为了更深入地分解前病毒库的结构，yu教授团队首先将研究重点放在ec1和ec2两个精英控制者身上。 因为在她们的初步分解中，这两个感染者体内没有发现完美的前病毒基因组序列。

让我们先看看ec1。 ec1过去12年没有接受药物治疗，但hiv-1病毒的复制控制良好。 在这期间的23次hiv-1检查中，只检测出了一次非常低的hiv-1拷贝。 本研究将ec1的pbmcs数量增加到可用细胞的极限，在10.2亿个pbmcs中发现了基因组完整的前病毒序列。 有21个缺陷前病毒。

在10亿2千万个外周血单核细胞中只能找到一个！

让我们再看看ec2。 ec2没有接受art治疗的时间超过了24年，在39次病毒量检查中，一次只记录了93个hiv-1 rna拷贝/ml。 yu教授小组检测出了ec2的15亿个以上的pbmcs，但没有检测出基因组完整的前病毒序列。

只有19种有缺陷的前病毒序列清楚地表明ec2过去感染了hiv-1。

▲ ec1和ec2体内前病毒序列状况比较

为了进一步确认ec2体内可能不存在完全的前病毒序列，研究者分解了pbmcs中的数亿个cd4+t细胞和700多万个肠道细胞，均未发现完全的前病毒序列。 即使变更了新发明的新检查方法，也没有检测到。

研究者对这个结果感到吃惊。

因为据她们所知，只有“柏林患者”经过同样规模的检查也没有发现完全的前病毒序列[8]，柏林患者实现了治愈。

因此，yu教授团队认为ec2很可能以自然免疫的形式实现了hiv感染清除性的恢复，科学逻辑不支持她们的假设，但她们使用多种互补且高灵敏度的检查手段，依然找到了完美的前病毒序列

▲论文并列一作联小东(注:另一人并列一作是高科，未找到照片)

为了进一步找出精英控制器病毒库的优势，yu教授团队又对50名精英控制器和37名art治疗者的所有基因组完整的前病毒序列进行了系统发育分解。

她们发现，与art治疗者相比，一些精英控制者体内也存在基因组完整的前病毒序列，但精英控制者体内前病毒序列的扩增越来越多是由于t细胞的克隆扩增。 也就是说，精英控制者体内的病毒转录和复制受到强烈抑制，只有在感染的t细胞克隆增殖过程中才能通过有丝分裂完成扩增。

基于此，yu教授和同事推测，由于hiv-1病毒整合在不允许病毒积极转录的基因组领域，因此精英控制基因组中完善的前病毒序列可能保持深度和持续潜伏状态。

为了明确精英控制器体内的hiv-1基因组整合在哪里，yu教授团队使用了匹配整合部位和前病毒测序( mip-seq )。

结果表明，与接受art治疗者相比，精英控制者体内完善的前病毒序列整合到越来越多的非基因区域或假基因区域( 13% vs 40.2% )，这些区域经常被称为“基因沙漠”。

▲病毒在精英控制器基因组中的插入位置

一些精英控制器体内也有完全的hiv-1序列整合为基因，但这个比例低于art治疗者。 更大的区别是，精英控制器体内完善的hiv-1序列经常插入未编码的内含子，或者在与宿主基因序列相反的方向插入。 这也明显抑制了hiv-1序列的活性。

其中另一个值得注意的基因是krab-znf，在精英控制者体内，完美的hiv-1序列多插入该基因:在18个具有完整前病毒序列的基因中，krab-znf有33%的完整前病毒

但是偶然的是，krab-znf所在的基因区域被大量的异染色质蛋白质占据，仅开放了宿主基因的转录开始部位。

总结一下，与art治疗者相比，精英控制者体内完善hiv-1序列整合的位置对病毒增殖非常不利。

▲精英控制器与art治疗者基因组中病毒整合部位的比较

不仅如此，还分解了精英控制者体内完善hiv-1序列整合的网站离最近的转录开始网站的距离，以及插入网站的组蛋白和dna的表观修饰。

结果表明，与art治疗者相比，精英控制者体内完善hiv-1序列整合的部位不仅离转录开始部位非常远，组蛋白修饰和dna甲基化的状态不利于hiv-1的转录扩增。

就像精英控制器把体内的hiv-1基因组“封印”在“基因沙漠”等。

▲两组感染者病毒插入部位示意图

hiv-1进入精英控制器体内是为了“埋葬”自己吗？

当然不是。

因为我们发现，hiv-1插入精英控制者体内的部位实际上不利于hiv-1的整合。

只有一个解释说是精英控制者体内自然免疫选择的结果。

也就是说，精英控制者体内的强大免疫力消除任何更容易转录的病毒，留下任何“封印”的hiv-1，沉睡在那里。

针对以上过程，研究者建议将其称为“自我冲击和杀伤”( autologous shock and kill )机制。

另外，在非常罕见的情况下，有必要提到这种免疫力几乎完全消除基因组的前病毒序列，例如开头提到的ec1和ec2。

这提出了至少hiv-1感染的除去性治愈可能是由自然免疫介导的机制自发发生的。

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参考文献:

[1].nature/articles/s 41586-020-2651-8

[2].saezcirion a，Pancinog.HIV controllers:AgeneticallydeterminedorinduciblePhenotyPe？ immunological reviews，254(1): 281-294。

[3].mclaren p j，Carrington m.the IMPactofhostgeneticvariation NINFection withhiv-1 [ j ].nature IMMunology

[4].migueles s a，osborne c m，royce c，ET AL.lyticgranuleloadingofcd8+ TCellsisrequiredforhiv-Infected C

Blankson JN，bailey j r，thayil s m，ET AL AL.ISOlationand Characterization ofrePlication-competenthumanimmunodeficiencyvirustype

[6].veenhuis r t，kwaa a k，garliss c c，ET AL

lee GQ，orlovafink n，einkauf k，et AL.clonalexpansionofgenome-intact HIV-1 infunctionallypolarized

[8].yukl s a，boritz e，busch m p，et AL.challengesindetectinghivpersistenceduringpotentiallycurativeinterventive

本文作者| biotalker

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